2024/04/17 更新

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アベ　ヨシノリ
阿部　芳憲
Abe Yoshinori
所属
医学部 分子解析研究室 講師
職名
講師
外部リンク

学位

  • 博士（医学） （ 東京大学 ）

研究キーワード

  • シグナル伝達

  • Hedgehog

  • 癌幹細胞

  • 癌

  • 腫瘍

  • 慢性炎症

  • アルギニンメチル基転移酵素

研究分野

  • ライフサイエンス / 分子生物学

  • ライフサイエンス / 医化学

  • ライフサイエンス / 病態医化学

経歴

  • 日本医科大学   分子解析研究室   講師

    2024年4月 - 現在

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    国名：日本国

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  • 日本医科大学   先端医学研究所遺伝子制御学部門   助教

    2003年4月 - 2024年3月

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    国名：日本国

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  • 日本学術振興会特別研究員(DC2)

    2001年4月 - 2003年3月

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所属学協会

論文

  • The HEDGEHOG-GLI1 pathway is important for fibroproliferative properties in keloids and as a candidate therapeutic target. 査読 国際誌

    Mamiko Tosa, Yoshinori Abe, Seiko Egawa, Tomoka Hatakeyama, Chihiro Iwaguro, Ryotaro Mitsugi, Ayaka Moriyama, Takumi Sano, Rei Ogawa, Nobuyuki Tanaka

    Communications biology   6 ( 1 )   1235 - 1235   2023年12月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Keloids are benign fibroproliferative skin tumors caused by aberrant wound healing that can negatively impact patient quality of life. The lack of animal models has limited research on pathogenesis or developing effective treatments, and the etiology of keloids remains unknown. Here, we found that the characteristics of stem-like cells from keloid lesions and the surrounding dermis differ from those of normal skin. Furthermore, the HEDGEHOG (HH) signal and its downstream transcription factor GLI1 were upregulated in keloid patient-derived stem-like cells. Inhibition of the HH-GLI1 pathway reduced the expression of genes involved in keloids and fibrosis-inducing cytokines, including osteopontin. Moreover, the HH signal inhibitor vismodegib reduced keloid reconstituted tumor size and keloid-related gene expression in nude mice and the collagen bundle and expression of cytokines characteristic for keloids in ex vivo culture of keloid tissues. These results implicate the HH-GLI1 pathway in keloid pathogenesis and suggest therapeutic targets of keloids.

    DOI： 10.1038/s42003-023-05561-z

    PubMed

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  • Fine-Tuning of GLI Activity through Arginine Methylation: Its Mechanisms and Function 査読

    Yoshinori Abe, Nobuyuki Tanaka

    Cells   9 ( 9 )   1973 - 1973   2020年8月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

    The glioma-associated oncogene (GLI) family consists of GLI1, GLI2, and GLI3 in mammals. This family has important roles in development and homeostasis. To achieve these roles, the GLI family has widespread outputs. GLI activity is therefore strictly regulated at multiple levels, including via post-translational modifications for context-dependent GLI target gene expression. The protein arginine methyl transferase (PRMT) family is also associated with embryogenesis, homeostasis, and cancer mainly via epigenetic modifications. In the PRMT family, PRMT1, PRMT5, and PRMT7 reportedly regulate GLI1 and GLI2 activity. PRMT1 methylates GLI1 to upregulate its activity and target gene expression. Cytoplasmic PRMT5 methylates GLI1 and promotes GLI1 protein stabilization. Conversely, nucleic PRMT5 interacts with MENIN to suppress growth arrest-specific protein 1 expression, which assists Hedgehog ligand binding to Patched, indirectly resulting in downregulated GLI1 activity. PRMT7-mediated GLI2 methylation upregulates its activity through the dissociation of GLI2 and Suppressor of Fused. Together, PRMT1, PRMT5, and PRMT7 regulate GLI activity at multiple revels. Furthermore, the GLI and PRMT families have strong links with various cancers through cancer stem cell maintenance. Therefore, PRMT-mediated regulation of GLI activity would have important roles in cancer stem cell maintenance.

    DOI： 10.3390/cells9091973

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  • MEP50/PRMT5-mediated methylation activates GLI1 in Hedgehog signalling through inhibition of ubiquitination by the ITCH/NUMB complex 査読

    Yoshinori Abe, Yosuke Suzuki, Kenji Kawamura, Nobuyuki Tanaka

    Communications Biology   2 ( 1 )   1 - 12   2019年1月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/s42003-018-0275-4

    PubMed

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  • Roles of the Hedgehog signaling pathway in epidermal and hair follicle development, homeostasis, and cancer 査読

    Yoshinori Abe, Nobuyuki Tanaka

    Journal of Developmental Biology   5 ( 4 )   2017年12月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   出版者・発行元：MDPI Multidisciplinary Digital Publishing Institute  

    The epidermis is the outermost layer of the skin and provides a protective barrier against environmental insults. It is a rapidly-renewing tissue undergoing constant regeneration, maintained by several types of stem cells. The Hedgehog (HH) signaling pathway is one of the fundamental signaling pathways that contributes to epidermal development, homeostasis, and repair, as well as to hair follicle development and follicle bulge stem cell maintenance. The HH pathway interacts with other signal transduction pathways, including those activated by Wnt, bone morphogenetic protein, platelet-derived growth factor, Notch, and ectodysplasin. Furthermore, aberrant activation of HH signaling is associated with various tumors, including basal cell carcinoma. Therefore, an understanding of the regulatory mechanisms of the HH signaling pathway is important for elucidating fundamental mechanisms underlying both organogenesis and carcinogenesis. In this review, we discuss the role of the HH signaling pathway in the development and homeostasis epidermis and hair follicles, and in basal cell carcinoma formation, providing an update of current knowledge in this field.

    DOI： 10.3390/jdb5040012

    Scopus

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    その他リンク： http://orcid.org/0000-0003-3894-494X

  • The Hedgehog Signaling Networks in Lung Cancer: The Mechanisms and Roles in Tumor Progression and Implications for Cancer Therapy 査読

    Yoshinori Abe, Nobuyuki Tanaka

    BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL   2016   1   2016年

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   出版者・発行元：HINDAWI LTD  

    Lung cancer is the most common cause of cancer-related death worldwide and is classified into small cell lung cancer (SCLC) and non-small-cell lung cancer (NSCLC). Several gene mutations that contribute to aberrant cell proliferation have been identified in lung adenocarcinoma, a part of NSCLC. Various anticancer drugs that target these mutated molecules have been developed for NSCLC treatment. However, although molecularly targeted drugs are initially effective for patients, the 5-year survival rate remains low because of tumor relapse. Therefore, more effective drugs for lung cancer treatment should be developed. The hedgehog (HH) signaling pathway contributes to organ development and stem cell maintenance, and aberrant activation of this signaling pathway is observed in various cancers including lung cancer. In lung cancer, HH signaling pathway upregulates cancer cell proliferation and maintains cancer stem cells as well as cancer-associated fibroblasts (CAFs). Furthermore, physical contact between CAFs and NSCLC cells induces HH signaling pathway activation in NSCLC cells to enhance their metastatic potential. Therefore, HH signaling pathway inhibitors could be a useful option for lung cancer therapy.

    DOI： 10.1155/2016/7969286

    Web of Science

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  • Hedgehog signaling overrides p53-mediated tumor suppression by activating Mdm2 査読

    Yoshinori Abe, Eri Oda-Sato, Kei Tobiume, Keiko Kawauchi, Yoichi Taya, Koji Okamoto, Moshe Oren, Nobuyuki Tanaka

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   105 ( 12 )   4838 - 4843   2008年3月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：NATL ACAD SCIENCES  

    The hedgehog (Hh) signaling pathway regulates the development of many organs in mammals, and activation of this pathway is widely observed in human cancers. Although it is known that Hh signaling activates the expression of genes involved in cell growth, the precise role of the Hh pathway in cancer development is still unclear. Here, we show that constitutively activated mutants of Smoothened (Smo), a transducer of the Hh signaling pathway, inhibit the accumulation of the tumor suppressor protein p53. This inhibition was also observed in the presence of Hh ligand or with the overexpression of the transcription factors Gli1 and Gli2, downstream effectors of Smo, indicating that this inhibition is specific for the Hh pathway. We also report that Smo mutants augment p53 binding to the E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 and promote p53 ubiquitination. Furthermore, Hh signaling induced the phosphorylation of human Mdm2 protein on serines 166 and 186, which are activating phosphorylation sites of Mdm2. Smo mutants enhanced the proliferation of mouse embryonic fibroblasts (MEFs) while inducing a DNA-damage response. Moreover, Smo partially inhibited p53-dependent apoptosis and cell growth inhibition in oncogene-expressing MEFs. We also found that accumulation of p53 is inhibited by Hh signaling in several human cancer cell lines. Therefore, the Hh pathway may be a powerful accelerator of oncogenesis by activating cell proliferation and inhibiting the p53-mediated anti-cancer barrier induced by oncogenic stress.

    DOI： 10.1073/pnas.0712216105

    Web of Science

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  • LATS2-Ajuba complex regulates γ-tubulin recruitment to centrosomes and spindle organization during mitosis 査読

    Yoshinori Abe, Miho Ohsugi, Keiko Haraguchi, Jiro Fujimoto, Tadashi Yamamoto

    FEBS Letters   580 ( 3 )   782 - 788   2006年2月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley-Blackwell  

    DOI： 10.1016/j.febslet.2005.12.096

    Web of Science

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  • The Role of PRMT5 in Immuno-Oncology 査読

    Yoshinori Abe, Takumi Sano, Nobuyuki Tanaka

    Genes   14 ( 3 )   678 - 678   2023年3月

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    担当区分：筆頭著者   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

    Immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy has caused a paradigm shift in cancer therapeutic strategy. However, this therapy only benefits a subset of patients. The difference in responses to ICIs is believed to be dependent on cancer type and its tumor microenvironment (TME). The TME is favorable for cancer progression and metastasis and can also help cancer cells to evade immune attacks. To improve the response to ICIs, it is crucial to understand the mechanism of how the TME is maintained. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) di-methylates arginine residues in its substrates and has essential roles in the epigenetic regulation of gene expression, signal transduction, and the fidelity of mRNA splicing. Through these functions, PRMT5 can support cancer cell immune evasion. PRMT5 is necessary for regulatory T cell (Treg) functions and promotes cancer stemness and the epithelial–mesenchymal transition. Specific factors in the TME can help recruit Tregs, tumor-associated macrophages, and myeloid-derived suppressor cells into tumors. In addition, PRMT5 suppresses antigen presentation and the production of interferon and chemokines, which are necessary to recruit T cells into tumors. Overall, PRMT5 supports an immunosuppressive TME. Therefore, PRMT5 inhibition would help recover the immune cycle and enable the immune system-mediated elimination of cancer cells.

    DOI： 10.3390/genes14030678

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  • Statins Show Anti-Atherosclerotic Effects by Improving Endothelial Cell Function in a Kawasaki Disease-Like Vasculitis Mouse Model 査読 国際誌

    Yusuke Motoji, Ryuji Fukazawa, Ryosuke Matsui, Yoshinori Abe, Ikuno Uehara, Makoto Watanabe, Yoshiaki Hashimoto, Yasuo Miyagi, Noriko Nagi-Miura, Nobuyuki Tanaka, Yosuke Ishii

    International Journal of Molecular Sciences   23 ( 24 )   16108 - 16108   2022年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：MDPI AG  

    Kawasaki disease (KD) is an acute inflammatory syndrome of unknown etiology that is complicated by cardiovascular sequelae. Chronic inflammation (vasculitis) due to KD might cause vascular cellular senescence and vascular endothelial cell damage, and is a potential cause of atherosclerosis in young adults. This study examined the effect of KD and HMG-CoA inhibitors (statins) on vascular cellular senescence and vascular endothelial cells. Candida albicans water-soluble fraction (CAWS) was administered intraperitoneally to 5-week-old male apolipoprotein E-deficient (Apo E-/-) mice to induce KD-like vasculitis. The mice were then divided into three groups: control, CAWS, and CAWS+statin groups. Ten weeks after injection, the mice were sacrificed and whole aortic tissue specimens were collected. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression in the ascending aortic intima epithelium was evaluated using immunostaining. In addition, eNOS expression and levels of cellular senescence markers were measured in RNA and proteins extracted from whole aortic tissue. KD-like vasculitis impaired vascular endothelial cells that produce eNOS, which maintains vascular homeostasis, and promoted macrophage infiltration into the tissue. Statins also restored vascular endothelial cell function by promoting eNOS expression. Statins may be used to prevent secondary cardiovascular events during the chronic phase of KD.

    DOI： 10.3390/ijms232416108

    PubMed

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  • Effect of Remifentanil-Based Anesthesia on Perioperative Phagocytic Function of Human Monocytes 査読

    Manzo Suzuki, Yoshinori Abe, Yusuke Taguchi, Hiroyasu Bito

    BPB Reports   3 ( 1 )   45 - 49   2020年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

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  • MMP24 as a Target of YAP is a Potential Prognostic Factor in Cancer Patients 査読

    Wataru Sugimoto, Katsuhiko Ito, Hiroaki Hirata, Yoshinori Abe, Takeru Torii, Yasumasa Mitsui, Yemima Budirahardja, Nobuyuki Tanaka, Keiko Kawauchi

    Bioengineering   7 ( 18 )   1 - 12   2020年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3390/bioengineering7010018

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  • Coronin7 forms a novel E3 ubiquitin ligase complex to promote the degradation of the anti-proliferative protein Tob 査読

    Makoto Watanabe, Toru Suzuki, Minsoo Kim, Yoshinori Abe, Yutaka Yoshida, Sumio Sugano, Tadashi Yamamoto

    FEBS LETTERS   585 ( 1 )   65 - 70   2011年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：ELSEVIER SCIENCE BV  

    Tob belongs to the anti-proliferative Tob/BTG family. The level of Tob throughout the cell cycle is regulated by the SCF (Skp1/Cullin/F-box protein) Skp2 ubiquitin ligase (E3) complex. Here, we show that Coronin7 (CRN7) is also involved in Tob degradation. We identified CRN7 as a Tob-interacting molecule. A sequence containing two of the six WD motifs in the middle of CRN7 was responsible for the interaction. CRN7 enhanced the polyubiquitination of Tob in vitro, and overexpression of CRN7 promoted proteasome-dependent degradation of Tob. Furthermore, CRN7 interacted with Cullin1 and Roc1 to form a novel SCF-like E3 complex, suggesting that Tob protein is regulated by multiple ubiquitination machineries.
    Structured summary:
    Cullin1 physically interacts with CRN7:shown by anti tag coimmunoprecipitation (view interaction)
    Roc1 physically interacts with CRN7:shown by anti tag coimmunoprecipitation (view interaction)
    CRN7 physically interacts with Tob1:shown by anti tag coimmunoprecipitation (view interaction)
    CDC34 physically interacts with CRN7:shown by anti tag coimmunoprecipitation (view interaction)
    Tob1 and CRN7 colocalize:shown by fluorescence microscopy (view interaction)
    Elongin B physically interacts with CRN7:shown by anti tag coimmunoprecipitation (view interaction)
    Elongin C physically interacts with CRN7:shown by anti tag coimmunoprecipitation (view interaction)
    Tob1 physically interacts with CRN7:shown by two hybrid (view interaction) (C) 2010 Federation of European Biochemical Societies. Published by Elsevier B. V. All rights reserved.

    DOI： 10.1016/j.febslet.2010.11.049

    Web of Science

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  • Interleukin 6 enhances glycolysis through expression of the glycolytic enzymes hexokinase 2 and 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase-3 査読

    Masaru Ando, Lkuno Uehara, Kayo Kogure, Yumi Asano, Wataru Nakajima, Yoshinori Abe, Keiko Kawauchi, Nobuyuki Tanaka

    Journal of Nippon Medical School   77 ( 2 )   97 - 105   2010年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Enhanced glycolysis is important for oncogenesis and for the survival and proliferation of cancer cells in the tumor microenvironment. Recent studies have also shown that proinflammatory cytokine signaling, such as that mediated by nuclear factor κB and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), is important for the generation of inflammation-associated tumors. However, the link between inflammation and enhanced glycolysis has not been identified. In the present study, we found that the proinflammatory cytokine interleukin (IL)-6 enhanced glycolysis in mouse embryonic fibroblasts and human cell lines. Moreover, STAT3 activated by IL-6 enhanced the expression of the glycolytic enzymes hexokinase 2 and 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6- bisphosphatase-3 (PFKFB3). Ectopic expression of PFKFB3 enhanced glycolysis, suggesting that the IL-6-STAT3 pathway enhances glycolysis through the induction of these enzymes. Our findings may provide a novel mechanism for inflammation-associated oncogenesis.

    DOI： 10.1272/jnms.77.97

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  • Hedgehogシグナル伝達経路活性化によるユビキチン化を介したp53の分解亢進の意義 査読

    Yoshinori Abe

    生体の科学   2009年12月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.11477/mf.2425100944

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  • Faculty of 1000 evaluation for Hedgehog signaling overrides p53-mediated tumor suppression by activating Mdm2. 査読

    W Brent Derry

    F1000 - Post-publication peer review of the biomedical literature   2008年5月

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    出版者・発行元：Faculty of 1000, Ltd.  

    DOI： 10.3410/f.1109006.566173

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  • Ajuba negatively regulates the Wnt signaling pathway by promoting GSK-3β-mediated phosphorylation of β-catenin 査読

    K Haraguchi, M Ohsugi, Y Abe, K Semba, T Akiyama, T Yamamoto

    Oncogene   27 ( 3 )   274 - 284   2008年1月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Springer Nature  

    DOI： 10.1038/sj.onc.1210644

    Web of Science

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  • ZRP-1 controls Rho GTPase-mediated actin reorganization by localizing at cell-matrix and cell-cell adhesions 査読

    Chen-Yu Bai, Miho Ohsugi, Yoshinori Abe, Tadashi Yamamoto

    JOURNAL OF CELL SCIENCE   120 ( 16 )   2828 - 2837   2007年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：COMPANY OF BIOLOGISTS LTD  

    Focal adhesion protein ZRP-1/TRIP6 has been implicated in actin reorganization and cell motility. The role of ZRP-1, however, remained obscure because previously reported data are often conflicting one another. In the present study, we examined roles of ZRP-1 in HeLa cells. ZRP-1 is localized to the cell-cell contact sites as well as to cell-matrix contact sites in HeLa cells. RNA-interference-mediated depletion of ZRP-1 from HeLa cells revealed that ZRP-1 is essential not only for the formation of stress fibers and assembly of mature focal adhesions, but also for the actin reorganization at cell-cell contact sites and for correct cell-cell adhesion and, thus, for collective cell migration. Impairment of focal adhesions and stress fibers caused by ZRP-1 depletion has been associated with reduced tyrosine phosphorylation of FAK. However, maturation of focal adhesions could not be recovered by expression of active FAK. Interestingly, stress fibers in ZRP-1-depleted cells were ameliorated by exogenous expression of RhoA. We also found that total Rac1 activity is elevated in ZRP-1-depleted cells, resulting in abnormal burst of actin polymerization and dynamic membrane protrusions. Taken together, we conclude that that ZRP-1 plays a crucial role in coupling the cell-matrix/cell-cell-contact signals with Rho GTPase-mediated actin remodeling by localizing at cell-matrix and cell-cell contact sites.

    DOI： 10.1242/jcs.03477

    Web of Science

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  • The negative regulation of p53 by hedgehog signaling 査読

    Abe Yoshinori, Oda-Sato Eri, Tobiume Kei, Kawauchi Keiko, Okamoto Koji, Taya Yoichi, Tanaka Nobuyuki

    CANCER RESEARCH   66 ( 8 )   2006年4月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語  

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  • Characterization of an apoptosis-inducing factor in Habu snake venom as a glycyrrhizin (GL)-binding protein potently inhibited by GL in vitro 査読

    Y Abe, Y Shimoyama, H Munakata, J Ito, N Nagata, K Ohtsuki

    BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN   21 ( 9 )   924 - 927   1998年9月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    By means of successive heparin-affinity and glycyrrhizin (GL)-affinity column chromatographies (HPLC), a 55 kDa GL-binding protein (gp55) was purified to apparent homogeneity from the Superdex P-I fraction of Habu snake venom. This gp55 was identified as an apoxin I-like protein, because (i) its 20 N-terminal amino acid residues (AHDRNPLEEYFRETDYEEFL) are 95% identical with the corresponding sequence of apoxin I (apoptosis-inducing factor, approx. 55 kDa) in the venom of the western diamondback rattlesnake; and (ii) L-amino acid oxidase (LAO) activity of gp55 is detected when incubated with L-leucine, but not with D-leucine. GL inhibited the LAO activity of gp55 in a dose-dependent manner, but had no effect on the activity of a 65 kDa LAO also purified from Habit snake venom. In addition, GL reduced the ability of gp55 to induce the hemolysis of sheep red blood cells. These results suggest that GL is a potent inhibitor of apoxin I-like proteins in harmful snake venoms.

    DOI： 10.1248/bpb.21.924

    Web of Science

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  • Separation of phospholipase A(2) in Habu snake venom by glycyrrhizin (GL)-affinity column chromatography and identification of a GL-sensitive enzyme 査読

    K Ohtsuki, Y Abe, Y Shimoyama, T Furuya, H Munakata, C Takasaki

    BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN   21 ( 6 )   574 - 578   1998年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：PHARMACEUTICAL SOC JAPAN  

    By means of glycyrrhizin (GL)-affinity and Mono S column chromatographies (HPLC), at least four GL-binding proteins (p25, p17, p15-1 and p15-2) in the two Superdex fractions (P-II and P-III fractions) from Habu snake venom were selectively purified, Bg determination of their N-terminal partial amino acid sequences, a metalloprotease (p25) and three GL-binding phospholipases Az (gbPLA(2)s) [PA2Y (p17), PA21 (p15-1) and PA2B (p15-2)] were identified. PA2B (lysine-49 PLA(2)) was found to be the most sensitive to GL because (i) it strongly bound to a GL-affinity column; and (ii) its enzyme activity was selectively inhibited by low dose (ID50=approx. 1.5 mu M) of GL, hut not by GA. Furthermore, these three gbPLA(2)s were phosphorylated by casein kinase II (CK-II) in vitro and GL inhibited the CK-II-mediated stimulation of their enzyme activities in vitro.

    DOI： 10.1248/bpb.21.574

    Web of Science

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MISC

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産業財産権

  • 肺癌治療のための抗癌剤の効果の検査法

    阿部芳憲

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    出願番号：特願2016-094888  出願日：2016年5月

    公開番号：特開2017-201920  公開日：2017年11月

    特許番号/登録番号：特許6789512  登録日：2020年11月 

    権利者：阿部芳憲, 田中信之

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受賞

  • 日本医科大学賞 (研究部門)

    2009年3月   日本医科大学  

    阿部芳憲

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 膵癌におけるアルギニンメチル化シグナルネットワークの解明と新規治療標的の導出

    研究課題/領域番号：23K06641  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    阿部芳憲

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    担当区分：研究代表者 

    配分額：4030000円 （ 直接経費：3100000円 、 間接経費：930000円 ）

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  • 空間的な遺伝子解析によるケロイド発生機序の解明と新規治療標的の導出

    研究課題/領域番号：23K09106  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    土佐 眞美子, 阿部芳憲

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    担当区分：研究分担者 

    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

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  • アルギニンメチル基転移酵素PRMT5による膵臓癌発症を制御する分子機構の解明

    研究課題/領域番号：2012  2022年4月 - 2024年3月

    東京大学医科学研究所  共同利用・共同研究拠点事業 

    阿部芳憲, 佐野匠, 小川容史

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    担当区分：研究代表者 

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  • 癌幹細胞の維持に関わる転写制御因子GLI1の新しい制御機構を標的とした阻害剤の探索

    研究課題/領域番号：21nk0101572h0002  2021年10月 - 2025年9月

    国立研究開発法人日本医療研究開発機構 (AMED)  創薬支援推進事業創薬総合支援事業 

    阿部芳憲

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

    配分額：30000000円 （ 直接経費：27000000円 、 間接経費：3000000円 ）

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  • PRMT5による新たなケロイド幹細胞制御機構の解明と新治療薬開発への挑戦

    研究課題/領域番号：20K09855  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    土佐 眞美子, 阿部芳憲

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    担当区分：研究分担者 

    配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

    ケロイドは、ヒト特有の疾患であるために原因解明には至っていない。、そのため、特効薬の開発は困難で、臨床現場では、対処療法がメインとなっているのが現状である。今までのケロイド研究は、ケロイド由来の線維芽細胞を用いたものががほとんどであった。われわれは、ケロイド組織例の約10%に異所性骨化を認めることを見出し、正常皮膚には存在しないはずの細胞がケロイド内に存在するのではないかと考えた、その起源として、組織異常幹細胞(ケロイド真皮幹細胞)に着目した。これまでに、得られた予備知見として、ケロイド患者では、ケロイド真皮 由来幹細胞におけるPRMT5発現が亢進しており、それは、第一世代のPRMT5阻害薬により、抑制されたことがあげられる。ケロイド真皮由来幹細胞やケロイド組織 におけるPRMT5タンパク発現の亢進のとケロイド組織を用いてPRMT5の免疫組織学的染色を行い、その発現分布を確認して、それぞれ、正常皮膚との比較を行った。 現在、ケロイド真皮由来幹細胞においてPRMT5がどのような遺伝子群を制御しているのかを明らかにするために、KSにiRNAを安定発現させてPRMT5発現を抑制後、細胞から、RNAを抽出して、多角的に発現解析を行い、PRMT5が発現制御する遺伝子群の役割をpathway解析ソフトを用いて、発現2倍以上でp値の低い順にPRMT5標的遺伝子を絞り込み、その結果の検証作業に入っている。

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  • PRMT5による新たな膵臓癌の癌幹細胞維持機構の解明と治療法開発への展開

    研究課題/領域番号：20K09044  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    阿部 芳憲

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    担当区分：研究代表者 

    配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

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  • KRAS遺伝子変異を持つ癌に対するPRMT5を介した新しい癌幹細胞維持機構を標的とした癌治療法の確立

    2020年3月 - 2021年3月

    日立財団  倉田奨励金 

    阿部 芳憲

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    担当区分：研究代表者 

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  • 癌幹細胞の維持に関わる転写制御因子GLI1の治療標的としての検証

    2020年1月 - 2020年12月

    国立研究開発法人日本医療研究開発機構 (AMED)  創薬総合支援事業（創薬ブースター） 

    阿部 芳憲

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    担当区分：研究代表者 

    配分額：5070000円

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  • 新たなケロイド治療法開発を目指した新規ケロイド幹細胞維持機構の解明

    研究課題/領域番号：17K11557  2017年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    土佐 眞美子, 阿部 芳憲

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    配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）

    ケロイド患者のケロイド部(①ケロイド発赤部と②ケロイド肥厚部)と③正常真皮から線維芽細胞および幹細胞様細胞を培養した。同時に、④ケロイドを認めない 健常人の真皮から得た線維芽細胞および幹細胞様細胞も培養し、本研究のコントロールとした。平成29年度は、①-④から得られた、線維芽細胞及び幹細胞様細胞を用いて、その増殖能や形態的特徴などを検討した。各細胞から、total RNAおよび蛋白を抽出し、遺伝子発現について比較検討した結果、①から④の各細胞は増殖能も形態的にも特徴があり、幹細胞関連遺伝子発現にも、違いが認められた。 また、われわれが注目しているA遺伝子の発現は、幹細胞様細胞において、④と比較して①-③で有意に高く、 A遺伝子が関与するシグナル関連遺伝子の発現も同様であった。A遺伝子をターゲットとした治療薬を細胞に作用させると、ケロイドで高発現を認めた遺伝子の発現は抑制された。
    そこで、平成30年度は、A遺伝子のケロイドにおける機能的解析を行った。
    ケロイド由来線維芽細胞において、高発現が報告されている遺伝子(COL1A2, FN1, IL-6, CTGFなど)の発現が、A遺伝子阻害剤投与により、抑制されるかどうか、一方、正常真皮由来線維芽細胞にAを作用させて、それらの遺伝子発現が亢進するかなどについて、RNAレベル、タンパクレベルで行った。その結果、A遺伝子は、ケロイド由来線維芽細胞で高発現している遺伝子群に影響を与えている可能性が示唆された。
    現在、論文報告された動物モデルを用いたケロイド由来細胞移植実験に取り組んでいる。

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  • 慢性炎症誘発性発癌に関わる新しいSonic hedgehog遺伝子誘導機構の解明

    研究課題/領域番号：25870792  2013年4月 - 2016年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    阿部 芳憲

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

    配分額：3120000円 （ 直接経費：2400000円 、 間接経費：720000円 ）

    肺癌は癌による死亡原因の上位に位置する癌である。我々は肺癌由来癌細胞株で癌化と深く関わるhedgehogシグナル伝達経路の活性化に必要なリガンドである、sonic hedgehog (Shh) 遺伝子の発現が亢進していることを見出した。
    その後の解析の結果、肺癌においては炎症誘発発癌と深く関わる転写制御因子STAT3がShh遺伝子の発現誘導に関わることや、この機構が腫瘍維持に重要な役割を果たしている可能性などを見出した。

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  • がん化に関わる全く新しい細胞増殖シグナル伝達機構の解析（STAT3-MEP50を介した Gli1 活性化経路の細胞のがん化機構）

    2013年4月 - 2014年3月

    日本私学振興・共済事業団  学術研究振興資金 

    阿部芳憲

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

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  • がん化に関わる全く新しい細胞増殖シグナル伝達機構の解析（STAT3-MEP50を介した Gli1 活性化経路の細胞のがん化機構）

    2013年4月 - 2014年3月

    日本医科大学  日本医科大学若手研究奨励費 

    阿部芳憲

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

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  • 癌化に関わる STAT3を介した新しい Hedgehog 経路活性化機構の解析

    2012年9月 - 2013年3月

    日本医科大学  日本医科大学若手研究奨励費 

    阿部芳憲

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

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  • 新規 Hedgehog シグナル伝達経路制御分子機構の解明

    2009年4月 - 2010年3月

    日本医科大学  日本医科大学賞(研究部門) 研究助成金 

    阿部芳憲

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

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  • 新規 Hedgehog シグナル伝達経路制御分子機構の解明

    2008年6月 - 2009年3月

    横浜学術振興財団  研究助成 

    阿部芳憲

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

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  • 核内癌抑制因子による遺伝子発現制御システムの解析

    研究課題/領域番号：17054039  2005年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    田中 信之, 上原 郁野, 中嶋 亘, 川内 敬子, 飛梅 圭

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    担当区分：研究分担者 

    配分額：86000000円 （ 直接経費：86000000円 ）

    癌細胞がグルコース代謝を主なエネルギー供給源として増殖するが、この代謝の変化が癌細胞の増殖に有利に働いていると考えられている。我々は癌抑制因子p53がグルコース代謝を制御しており、p53の機能が欠損すると転写因子NF-κBの活性化を介してグルコース代謝が亢進し、そのことが癌化に重要であることを発見し、p53の新たな癌抑制機構を明らかにした。

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  • 新規セリン・スレオニンキナーゼLATS2による細胞増殖制御機構の解明

    研究課題/領域番号：01J60030  2001年 - 2002年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特別研究員奨励費  特別研究員奨励費

    阿部 芳憲

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

    配分額：2000000円 （ 直接経費：2000000円 ）

    前年度までにLATS2キナーゼをベイトとした、Yeast Two-HybridスクリーニングによるLATS2キナーゼ結合蛋白質の探索を行い、LIM蛋白質Ajubaを同定した。そしてLATS2キナーゼとAjubaはM期で結合が亢進すること、LATS2キナーゼ、Ajubaともに中心体にも局在することなどの知見を得た。
    本年度はLATS2キナーゼおよびAjubaのM期における生理的役割を明らかにする目的で、HeLa細胞を用いたRNAiを行った。LATS2キナーゼおよびAjubaの発現抑制によるM期への影響を観察するために次の操作を行った。チミジンによる最初のS期同調完了後にsiRNAをトランスフェクションした。その後ヒドロキシウレアによる2回目のS期同調を行った。この操作により、S期同調後に訪れる最初のM期で、LATS2キナーゼないしAjubaの発現が抑制される細胞を得ることができる。その時のM期の細胞をγ-チューブリンおよびα-チューブリンに対する特異抗体を用いた免疫染色により観察した。その結果LATS2キナーゼ、Ajubaの発現抑制は、共に紡錘体形成異常が原因と思われる細胞分裂の異常を引き起こした。この結果とLATS2キナーゼおよびAjubaが中心体およびmidbodyに局在するという結果から、LATS2キナーゼとAjubaはM期において会合し、M期進行における中心体の機能や紡錘体形成や染色体分配に重要な役割を果たすことが考えられた。

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