2024/02/29 更新

写真a

マルヤマ　モトヨ
丸山　基世
Maruyama Motoyo
所属
医学部 実験動物管理室 助教
職名
助教
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研究キーワード

  • 長鎖非コードRNA

  • 神経障害性疼痛

研究分野

  • ライフサイエンス / 神経科学一般

  • ライフサイエンス / 実験動物学

  • ライフサイエンス / 分子生物学

経歴

  • 日本医科大学   実験動物管理室・薬理学

    2013年4月 - 現在

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論文

  • Exploration for Blood Biomarkers of Human Long Non-coding RNAs Predicting Oxaliplatin-Induced Chronic Neuropathy Through iPS Cell-Derived Sensory Neuron Analysis. 国際誌

    Atsushi Sakai, Takeshi Yamada, Motoyo Maruyama, Koji Ueda, Toshimitsu Miyasaka, Hiroshi Yoshida, Hidenori Suzuki

    Molecular neurobiology   2024年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Oxaliplatin, a platinum-based chemotherapeutic agent, frequently causes acute and chronic peripheral sensory neuropathy, for which no effective treatment has been established. In particular, chronic neuropathy can persist for years even after treatment completion, thus worsening patients' quality of life. To avoid the development of intractable adverse effects, a predictive biomarker early in treatment is awaited. In this study, we explored extracellular long non-coding RNAs (lncRNAs) released from primary sensory neurons as biomarker candidates for oxaliplatin-induced peripheral neuropathy. Because many human-specific lncRNA genes exist, we induced peripheral sensory neurons from human induced pluripotent stem cells. Oxaliplatin treatment changed the levels of many lncRNAs in extracellular vesicles (EVs) released from cultured primary sensory neurons. Among them, the levels of release of lncRNAs that were considered to be selectively expressed in dorsal root ganglia were correlated with those of lncRNAs in plasma EV obtained from healthy individuals. Several lncRNAs in plasma EVs early after the initiation of treatment showed greater changes in patients who did not develop chronic neuropathy that persisted for more than 1 year than in those who did. Therefore, these extracellular lncRNAs in plasma EVs may represent predictive biomarkers for the development of chronic peripheral neuropathy induced by oxaliplatin.

    DOI： 10.1007/s12035-024-04017-7

    PubMed

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  • TSLP in DRG neurons causes the development of neuropathic pain through T cells. 国際誌

    Yuka Ino, Motoyo Maruyama, Masumi Shimizu, Rimpei Morita, Atsuhiro Sakamoto, Hidenori Suzuki, Atsushi Sakai

    Journal of neuroinflammation   20 ( 1 )   200 - 200   2023年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Peripheral nerve injury to dorsal root ganglion (DRG) neurons develops intractable neuropathic pain via induction of neuroinflammation. However, neuropathic pain is rare in the early life of rodents. Here, we aimed to identify a novel therapeutic target for neuropathic pain in adults by comprehensively analyzing the difference of gene expression changes between infant and adult rats after nerve injury. METHODS: A neuropathic pain model was produced in neonatal and young adult rats by spared nerve injury. Nerve injury-induced gene expression changes in the dorsal root ganglion (DRG) were examined using RNA sequencing. Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and its siRNA were intrathecally injected. T cells were examined using immunofluorescence and were reduced by systemic administration of FTY720. RESULTS: Differences in changes in the transcriptome in injured DRG between infant and adult rats were most associated with immunological functions. Notably, TSLP was markedly upregulated in DRG neurons in adult rats, but not in infant rats. TSLP caused mechanical allodynia in adult rats, whereas TSLP knockdown suppressed the development of neuropathic pain. TSLP promoted the infiltration of T cells into the injured DRG and organized the expressions of multiple factors that regulate T cells. Accordingly, TSLP caused mechanical allodynia through T cells in the DRG. CONCLUSION: This study demonstrated that TSLP is causally involved in the development of neuropathic pain through T cell recruitment.

    DOI： 10.1186/s12974-023-02882-y

    PubMed

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  • Neat1 lncRNA organizes the inflammatory gene expressions in the dorsal root ganglion in neuropathic pain caused by nerve injury 査読

    Maruyama M, Sakai A, Fukunaga T, Miyagawa Y, Okada T, Hamada M, Suzuki H

    Front. Immunol.   14:1185322   2023年8月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Frontiers Media SA  

    Primary sensory neurons regulate inflammatory processes in innervated regions through neuro-immune communication. However, how their immune-modulating functions are regulated in concert remains largely unknown. Here, we show that Neat1 long non-coding RNA (lncRNA) organizes the proinflammatory gene expressions in the dorsal root ganglion (DRG) in chronic intractable neuropathic pain in rats. Neat1 was abundantly expressed in the DRG and was upregulated after peripheral nerve injury. Neat1 overexpression in primary sensory neurons caused mechanical and thermal hypersensitivity, whereas its knockdown alleviated neuropathic pain. Bioinformatics analysis of comprehensive transcriptome changes indicated the inflammatory response was the most relevant function of genes upregulated through Neat1. Consistent with this, upregulation of proinflammatory genes in the DRG following nerve injury was suppressed by Neat1 knockdown. Expression changes of these proinflammatory genes were regulated through Neat1-mRNA interaction-dependent and -independent mechanisms. Notably, Neat1 increased proinflammatory genes by stabilizing its interacting mRNAs in neuropathic pain. Finally, Neat1 in primary sensory neurons contributed to spinal inflammatory processes that mediated peripheral neuropathic pain. These findings demonstrate that Neat1 lncRNA is a key regulator of neuro-immune communication in neuropathic pain.

    DOI： 10.3389/fimmu.2023.1185322.

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  • Class III Alcohol Dehydrogenase Plays a Key Role in the Onset of Alcohol-Related/-Associated Liver Disease as an S-Nitrosoglutathione Reductase in Mice. 国際誌

    Takeshi Haseba, Motoyo Maruyama, Toshio Akimoto, Isao Yamamoto, Midori Katsuyama, Takahisa Okuda

    International journal of molecular sciences   24 ( 15 )   2023年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Lipid accumulation in the liver due to chronic alcohol consumption (CAC) is crucial in the development of alcohol liver disease (ALD). It is promoted by the NADH/NAD ratio increase via alcohol dehydrogenase (ADH)-dependent alcohol metabolism and lipogenesis increase via peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) in the liver. The transcriptional activity of PPARγ on lipogenic genes is inhibited by S-nitrosylation but activated by denitrosylation via S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR), an enzyme identical to ADH3. Besides ADH1, ADH3 also participates in alcohol metabolism. Therefore, we investigated the specific contribution of ADH3 to ALD onset. ADH3-knockout (Adh3-/-) and wild-type (WT) mice were administered a 10% ethanol solution for 12 months. Adh3-/- exhibited no significant pathological changes in the liver, whereas WT exhibited marked hepatic lipid accumulation (p < 0.005) with increased serum transaminase levels. Adh3-/- exhibited no death during CAC, whereas WT exhibited a 40% death. Liver ADH3 mRNA levels were elevated by CAC in WT (p < 0.01). The alcohol elimination rate measured after injecting 4 g/kg ethanol was not significantly different between two strains, although the rate was increased in both strains by CAC. Thus, ADH3 plays a key role in the ALD onset, likely by acting as GSNOR.

    DOI： 10.3390/ijms241512102

    PubMed

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  • Potential roles of extracellular non–coding RNAs in pain treatment

    Motoyo Maruyama, Hidenori Suzuki, Atsushi Sakai

    PAIN RESEARCH   37 ( 2 )   89 - 96   2022年7月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japanese Association for the Study of Pain  

    DOI： 10.11154/pain.37.89

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  • 細胞外非コードRNAの疼痛疾患治療への応用可能性

    丸山 基世, 鈴木 秀典, 坂井 敦

    PAIN RESEARCH   37 ( 2 )   89 - 96   2022年7月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本疼痛学会  

    DOI： 10.11154/pain.37.89

    CiNii Research

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  • Roles of Two Major Alcohol Dehydrogenases, ADH1 (Class I) and ADH3 (Class III), in the Adaptive Enhancement of Alcohol Metabolism Induced by Chronic Alcohol Consumption in Mice. 査読 国際誌

    Takeshi Haseba, Takahisa Okuda, Motoyo Maruyama, Toshio Akimoto, Gregg Duester, Youkichi Ohno

    Alcohol and alcoholism (Oxford, Oxfordshire)   55 ( 1 )   11 - 19   2020年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    AIMS: It is still unclear which enzymes contribute to the adaptive enhancement of alcohol metabolism by chronic alcohol consumption (CAC). ADH1 (Class I) has the lowest Km for ethanol and the highest sensitivity for 4-methylpyrazole (4MP) among ADH isozymes, while ADH3 (Class III) has the highest Km and the lowest sensitivity. We investigated how these two major ADHs relate to the adaptive enhancement of alcohol metabolism. METHODS: Male mice with different ADH genotypes (WT, Adh1-/- and Adh3-/-) were subjected to CAC experiment using a 10% ethanol solution for 1 month. Alcohol elimination rate (AER) was measured after ethanol injection at a 4.0 g/kg dose. 4MP-sensitive and -insensitive AERs were measured by the simultaneous administration of 4MP at a dose of 0.5 mmol/kg in order to estimate ADH1 and non-ADH1 pathways. RESULTS: AER was enhanced by CAC in all ADH genotypes, especially more than twofold in Adh1-/- mice, with increasing ADH1 and/or ADH3 liver contents, but not CYP2E1 content. 4MP-sensitive AER was also increased by CAC in WT and Adh3-/- strains, which was greater in Adh3-/- than in WT mice. The sensitive AER was increased even in Adh1-/- mice probably due to the increase in ADH3, which is semi-sensitive for 4MP. 4MP-insensitive AER was also increased in WT and Adh1-/- by CAC, but not in Adh3-/- mice. CONCLUSION: ADH1 contributes to the enhancement of alcohol metabolism by CAC, particularly in the absence of ADH3. ADH3 also contributes to the enhancement as a non-ADH1 pathway, especially in the absence of ADH1.

    DOI： 10.1093/alcalc/agz091

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  • Dorsal Root Ganglia Homeobox downregulation in primary sensory neurons contributes to neuropathic pain in rats 査読

    Takaya Ito, Atsushi Sakai, Motoyo Maruyama, Yoshitaka Miyagawa, Takashi Okada, Haruhisa Fukayama, Hidenori Suzuki

    Molecular pain   16   2020年1月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1177/1744806920904462

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  • Effect of H2 treatment in a mouse model of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. 査読 国際誌

    Yasuhiro Terasaki, Mika Terasaki, Satoshi Kanazawa, Nariaki Kokuho, Hirokazu Urushiyama, Yusuke Kajimoto, Shinobu Kunugi, Motoyo Maruyama, Toshio Akimoto, Yoko Miura, Tsutomu Igarashi, Ikuroh Ohsawa, Akira Shimizu

    Journal of cellular and molecular medicine   23 ( 10 )   7043 - 7053   2019年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Rheumatoid arthritis (RA)-associated interstitial lung disease (ILD), a primary cause of mortality in patients with RA, has limited treatment options. A previously established RA model in D1CC transgenic mice aberrantly expressed major histocompatibility complex class II genes in joints, developing collagen II-induced polyarthritis and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and interstitial pneumonitis, similar to those in humans. Molecular hydrogen (H2 ) is an efficient antioxidant that permeates cell membranes and alleviates the reactive oxygen species-induced injury implicated in RA pathogenesis. We used D1CC mice to analyse chronic lung fibrosis development and evaluate H2 treatment effects. We injected D1CC mice with type II collagen and supplied them with H2 -rich or control water until analysis. Increased serum surfactant protein D values and lung densities images were observed 10 months after injection. Inflammation was patchy within the perilymphatic stromal area, with increased 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine-positive cell numbers and tumour necrosis factor-α, BAX, transforming growth factor-β, interleukin-6 and soluble collagen levels in the lungs. Inflammatory and fibrotic changes developed diffusely within the perilymphatic stromal area, as observed in humans. H2 treatment decreased these effects in the lungs. Thus, this model is valuable for studying the effects of H2 treatment and chronic interstitial pneumonia pathophysiology in humans. H2 appears to protect against RA-ILD by alleviating oxidative stress.

    DOI： 10.1111/jcmm.14603

    Web of Science

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  • MicroRNA and long non–coding RNA in neuropathic pain

    Atsushi Sakai, Motoyo Maruyama, Hidenori Suzuki

    PAIN RESEARCH   34 ( 3 )   219 - 227   2019年9月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Japanese Association for the Study of Pain  

    DOI： 10.11154/pain.34.219

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  • Increased H19 Long Non-coding RNA Expression in Schwann Cells in Peripheral Neuropathic Pain. 査読

    Hirotoshi Iwasaki, Atsushi Sakai, Motoyo Maruyama, Takaya Ito, Atsuhiro Sakamoto, Hidenori Suzuki

    Journal of Nippon Medical School = Nippon Ika Daigaku zasshi   86 ( 4 )   215 - 221   2019年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Neuropathic pain is an intractable chronic pain condition caused by damage to the somatosensory system. Although non-coding RNAs such as microRNAs are important regulators of neuropathic pain, the role of long non-coding RNAs (lncRNAs) is poorly understood. METHODS: This study used a rat model of neuropathic pain induced by lumbar fifth spinal nerve ligation (SNL). Microarray analysis of lncRNAs in the lumbar fifth dorsal root ganglion was performed at day 14 after SNL. Expression levels of H19 were examined by using quantitative PCR. In situ hybridization was used to determine the distribution of H19 at day 14 after SNL. Schwann cells were isolated from peripheral nerves at day 14 after SNL. RESULTS: H19 lncRNA was greatly increased in the L5 dorsal root ganglion at day 14 after SNL and was significantly higher at and after day 4. In the dorsal root ganglion, H19 was detected mainly in non-neuronal cells but not in primary sensory neurons. Consistent with this, H19 expression was upregulated in Schwann cells isolated from peripheral nerves after SNL. CONCLUSION: Increased H19 lncRNA in Schwann cells might be involved in neuropathic pain.

    DOI： 10.1272/jnms.JNMS.2018_86-402

    Web of Science

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  • Biodistribution Analysis of Transgene Expression from a Non-Cytotoxic Herpes Simplex Virus Based Vector 査読

    Miyagawa Yoshitaka, Maruyama Motoyo, Kuroda Seiji, Sakai Atsushi, Sato Yuriko, Kinoh Hiromi, Yamamoto Motoko, Cohen Justus B, Glorioso Joseph C, Okada Takashi

    MOLECULAR THERAPY   27 ( 4 )   196   2019年4月

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  • Metabolic pharmacokinetics of early chronic alcohol consumption mediated by liver alcohol dehydrogenases 1 and 3 in mice. 査読 国際誌

    Takahisa Okuda, Takeshi Haseba, Midori Katsuyama, Motoyo Maruyama, Toshio Akimoto, Tsutomu Igarashi, Youkichi Ohno

    Journal of gastroenterology and hepatology   33 ( 11 )   1912 - 1919   2018年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND AND AIM: Alcohol dehydrogenases (ADHs) 1 and 3 are responsible for systemic alcohol metabolism. The current study investigated the contribution of liver ADH1 and ADH3 to the metabolic pharmacokinetics of chronic alcohol consumption (CAC). METHODS: The 9-week-old male mice of different ADH genotypes (wild-type [WT], Adh1-/- , and Adh3-/- ) were administered with 10% ethanol solution for 1 month, followed by acute ethanol administration (4.0 g/kg). The alcohol elimination rate (AER), area under the blood alcohol concentration curve (AUC), and the maximum blood alcohol concentration (Cmax ) were calculated. The liver content, activity, and mRNA levels of ADH were evaluated. RESULTS: Chronic alcohol consumption increased the AER and reduced the AUC in all ADH genotypes. The increased ADH1 content was correlated with AER in WT mice but not in the Adh3-/- mice. Similarly, the increased ADH3 content was also correlated with AER in both WT and Adh1-/- mice. The Cmax was significantly higher in Adh3-/- control mice than in WT control mice. It decreased in the Adh1-/- mice by CAC along with an increase in the ADH3 content. CONCLUSIONS: Alcohol dehydrogenases 1 and 3 would accomplish the pharmacokinetic adaptation to CAC in the early period. ADH1 contributes to the metabolic pharmacokinetics of CAC with a decrease in AUC in conjunction with an increase of AER by increasing the enzyme content in the presence of ADH3. ADH3 also contributes to a decrease in AUC in conjunction with not only an increase in AER but also a decrease in Cmax by increasing the enzyme content.

    DOI： 10.1111/jgh.14260

    Web of Science

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  • The Contribution of Alcohol Dehydrogenase 3 to the Development of Alcoholic Osteoporosis in Mice. 査読

    Takahisa Okuda, Munehiro Naruo, Osamu Iijima, Tsutomu Igarashi, Midori Katsuyama, Motoyo Maruyama, Toshio Akimoto, Youkichi Ohno, Takeshi Haseba

    Journal of Nippon Medical School = Nippon Ika Daigaku zasshi   85 ( 6 )   322 - 329   2018年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Alcohol dehydrogenase 3 (ADH3) plays major roles not only in alcohol metabolism but also in nitric oxide metabolism as S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR). ADH3/GSNOR regulates both adipogenesis and osteogenesis through the denitrosylation of peroxisome proliferator-activated receptor γ. The current study investigated the contribution of ADH3 to the development of alcoholic osteoporosis in chronic alcohol consumption (CAC). METHODS: Nine-week-old male mice of different ADH genotypes [wild-type (WT) and Adh3-/-] were administered a 10% ethanol solution for 12 months. The femurs were evaluated by histochemical staining and computed tomography-based bone densitometry. The mRNA levels of ADH3 were evaluated in the WT mice by reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction. RESULTS: The Adh3-/- control mice exhibited increased activities of both osteoblasts and osteoclasts and lower bone masses than the WT control mice. CAC exhibited no remarkable change in osteoblastic and osteoclastic activities, but decreased bone masses were observed in WT mice despite an increase in the mRNA levels of ADH3. Conversely, bone masses in the Adh3-/- control mice were not reduced after CAC. CONCLUSIONS: The Adh3-/- control mice exhibited a high turnover of osteoporosis since osteoclastogenesis dominated osteoblastogenesis; however, bone resorption was not enhanced after CAC. In comparison, CAC lead to alcoholic osteoporosis in WT mice, accompanied by increased mRNA levels of ADH3. Hence, ADH3 can prevent osteoporosis development in normal ADH genotypes with no alcohol ingestion. However, ADH3 contributes to the development of alcoholic osteoporosis under CAC by participating in alcohol metabolism, increasing metabolic toxicity, and lowering GSNO reducing activity.

    DOI： 10.1272/jnms.JNMS.2018_85-52

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  • MicroRNA cluster miR-17-92 regulates multiple functionally related voltage-gated potassium channels in chronic neuropathic pain. 査読 国際誌

    Atsushi Sakai, Fumihito Saitow, Motoyo Maruyama, Noriko Miyake, Koichi Miyake, Takashi Shimada, Takashi Okada, Hidenori Suzuki

    Nature communications   8   16079 - 16079   2017年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：NATURE PUBLISHING GROUP  

    miR-17-92 is a microRNA cluster with six distinct members. Here, we show that the miR-17-92 cluster and its individual members modulate chronic neuropathic pain. All cluster members are persistently upregulated in primary sensory neurons after nerve injury. Overexpression of miR-18a, miR-19a, miR-19b and miR-92a cluster members elicits mechanical allodynia in rats, while their blockade alleviates mechanical allodynia in a rat model of neuropathic pain. Plausible targets for the miR-17-92 cluster include genes encoding numerous voltage-gated potassium channels and their modulatory subunits. Single-cell analysis reveals extensive co-expression of miR-17-92 cluster and its predicted targets in primary sensory neurons. miR-17-92 downregulates the expression of potassium channels, and reduced outward potassium currents, in particular A-type currents. Combined application of potassium channel modulators synergistically alleviates mechanical allodynia induced by nerve injury or miR-17-92 overexpression. miR-17-92 cluster appears to cooperatively regulate the function of multiple voltage-gated potassium channel subunits, perpetuating mechanical allodynia.

    DOI： 10.1038/ncomms16079

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  • Expression analysis of long non-coding RNAs in neuropathic pain 査読

    Maruyama Motoyo, Sakai Atsushi, Suzuki Hidenori

    JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES   133 ( 3 )   S189   2017年3月

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  • miR-15b mediates oxaliplatin-induced chronic neuropathic pain through BACE1 down-regulation. 査読 国際誌

    Naomi Ito, Atsushi Sakai, Noriko Miyake, Motoyo Maruyama, Hirotoshi Iwasaki, Koichi Miyake, Takashi Okada, Atsuhiro Sakamoto, Hidenori Suzuki

    British journal of pharmacology   174 ( 5 )   386 - 395   2017年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：WILEY  

    BACKGROUND AND PURPOSE: Although oxaliplatin is an effective anti-cancer platinum compound, it can cause painful chronic neuropathy, and its molecular mechanisms are poorly understood. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that negatively regulate gene expression in a sequence-specific manner. Although miRNAs have been increasingly recognized as important modulators in a variety of pain conditions, their involvement in chemotherapy-induced neuropathic pain is unknown. EXPERIMENTAL APPROACH: Oxaliplatin-induced chronic neuropathic pain was induced in rats by i.p. injections of oxaliplatin (2 mg·kg-1 ) for five consecutive days. The expression levels of miR-15b and β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 (BACE1 also known as β-secretase 1) were examined in the dorsal root ganglion (DRG). To examine the function of miR-15b, an adeno-associated viral vector encoding miR-15b was injected into the DRG in vivo. KEY RESULTS: Among the miRNAs examined in the DRG in the late phase of oxaliplatin-induced neuropathic pain, miR-15b was most robustly increased. Our in vitro assay results determined that BACE1 was a target of miR-15b. BACE1 and miR-15b were co-expressed in putative myelinated and unmyelinated DRG neurons. Overexpression of miR-15b in DRG neurons caused mechanical allodynia in association with reduced expression of BACE1. Consistent with these results, a BACE1 inhibitor dose-dependently induced significant mechanical allodynia. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: These findings suggest that miR-15b contributes to oxaliplatin-induced chronic neuropathic pain at least in part through the down-regulation of BACE1.

    DOI： 10.1111/bph.13698

    Web of Science

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  • A new in vivo analysis model to detect sexually dimorphic rat liver cytochrome P450 gene expression dependent on growth hormone secretory patterns. 査読

    Motoyo Maruyama, Masahiko Fujisawa, Makoto Yokosuka, Toru R Saito, Shin-Ichi Hayama, Toshio Akimoto, Yoji Hakamata

    Experimental animals   65 ( 4 )   447 - 454   2016年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：INT PRESS EDITING CENTRE INC  

    Several drug-metabolizing cytochrome P450 (CYP) enzymes exhibit sexual dimorphism depending on the pituitary growth hormone (GH) secretory patterns. However, the mechanism underlying CYP sexual dimorphism remains unclear. We previously established a transgenic (Alb-DsRed2 Tg) rat that expressed red fluorescent DsRed2 protein, particularly in hepatocytes, to visualize cell differentiation and multiplication and found that hepatic DsRed2 expression exhibited sexual dimorphism that was limited to adult males. In this study, we compared the expression patterns between sexual dimorphic Cyps and DsRed2 in Tg rats after experimentally reversing the GH secretory patterns in males and females. Postnatal day 1 male and female Tg rats were gonadectomized and then testosterone propionate (0.25 mg/rat) was subcutaneously administered to ovariectomized females immediately after surgery. Cyp mRNA and DsRed2 expression levels were quantified using RT-PCR and an in vivo imaging system, respectively. GH-dependent Cyps and hepatic DsRed2 expression patterns were reversed in males and females at 9 weeks after birth and were significantly correlated (P<0.05). This suggested that DsRed2 expression in these Tg rats depended on GH secretory patterns. Based on DsRed2 fluorescence, this Tg rat model could become a tool to readily and effectively evaluate changes in GH-dependent Cyp expression.

    DOI： 10.1538/expanim.16-0030

    Web of Science

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  • Analysis of pain-related behaviors in the gain-of-function mutant rat of TRPV3 gene 査読

    Maruyama Motoyo, Sakai Atsushi, Akimoto Toshio, Suzuki Hidenori

    JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES   128 ( 3 )   S232   2015年7月

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MISC

  • 幼若期の神経障害性疼痛抵抗性の解析に基づく新規発症因子TSLPサイトカインの同定

    坂井 敦, 井野 佑佳, 丸山 基世, 坂本 篤裕, 鈴木 秀典

    PAIN RESEARCH   37 ( 4 )   262 - 262   2022年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本疼痛学会  

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  • 神経障害性疼痛における一次感覚神経のTSLPサイトカインの解析

    坂井敦, 井野佑佳, 井野佑佳, 丸山基世, 丸山基世, 坂本篤裕, 鈴木秀典

    日本神経化学会大会抄録集(Web)   65th   2022年

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  • 小児期の神経障害性疼痛抵抗性に着目した新規治療標的の探索

    井野佑佳, 井野佑佳, 坂井敦, 丸山基世, 丸山基世, 鈴木秀典, 坂本篤裕

    日本麻酔科学会学術集会(Web)   68th   2021年

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  • 生体内における無毒化ヘルペスウイルスベクターの機能性・安全性の検証

    宮川世志幸, 丸山基世, 丸山基世, 坂井敦, 佐藤優里子, 黒田誠司, 喜納裕美, 山本基子, 橋詰令太郎, 鈴木秀典, COHEN Justus B., GLORIOSO Joseph C., 岡田尚巳

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)   43rd   2020年

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  • 一次感覚神経におけるホメオボックス遺伝子DRGXの神経障害性疼痛への関与

    伊藤孝哉, 伊藤孝哉, 坂井敦, 丸山基世, 丸山基世, 宮川世志幸, 岡田尚巳, 深山治久, 鈴木秀典

    日本薬理学雑誌   155 ( Supplement )   2020年

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  • 神経障害性疼痛における一次感覚神経に発現するDRGXによるMMP-9発現調節

    坂井敦, 伊藤孝哉, 伊藤孝哉, 丸山基世, 丸山基世, 宮川世志幸, 深山治久, 鈴木秀典

    Pain Research   35 ( 4 )   2020年

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  • 神経障害性疼痛におけるマイクロRNAと長鎖非コードRNA

    坂井敦, 丸山基世, 鈴木秀典

    Pain Research   34 ( 3 )   219 - 227   2019年9月

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  • 慢性エタノール摂取マウスにおける腎の形態的変化~1か月摂取での検討~

    勝山碧, 長谷場健, 佐佐木喜広, 和田健太朗, 丸山基世, 秋元敏雄, 奥田貴久

    日本腎臓学会誌   61 ( 3 )   412   2019年5月

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    記述言語：日本語  

    J-GLOBAL

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  • Alcohol Dehydrogenase Class III(ADH3)とアルコール性腎障害の関係の検討

    勝山碧, 長谷場健, 奥田貴久, 大野曜吉, 丸山基世, 秋元敏雄

    アルコールと医学生物学   37   15‐16   2019年1月

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    記述言語：日本語  

    J-GLOBAL

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  • 神経障害性疼痛における長鎖非コードRNA H19の発現増加

    岩崎宏俊, 坂井敦, 丸山基世, 伊藤孝哉, 鈴木秀典, 坂本篤裕

    日本麻酔科学会学術集会(Web)   66th   ROMBUNNO.Q‐IJ1‐3 (WEB ONLY)   2019年

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    記述言語：日本語  

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  • In vivo遺伝子導入に至適化された無毒化ヘルペスウイルスベクターの開発

    宮川世志幸, 丸山基世, 丸山基世, 黒田誠治, 坂井敦, 佐藤優里子, 橋詰令太郎, 喜納裕美, 山本基子, JUSTUS Cohen, JOSEPH Glorioso, 岡田尚巳

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)   42nd   2019年

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  • Alcohol Dehydrogenaseとアルコール性腎障害の関係を探る

    勝山碧, 長谷場健, 長谷場健, 石崎正通, 佐佐木喜広, 奥田貴久, 丸山基世, 秋元敏雄, 小黒辰夫, 大野曜吉

    日本アルコール関連問題学会大会プログラム・抄録集   40th   104   2018年8月

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    記述言語：日本語  

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  • 神経障害性疼痛及び軸索再生に対するNeat1の関与

    丸山基世, 坂井敦, 福永津嵩, 福永津嵩, 浜田道昭, 浜田道昭, 浜田道昭, 岡田尚巳, 鈴木秀典

    日本RNA学会年会要旨集   20th   149   2018年7月

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    記述言語：日本語  

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  • 神経障害性疼痛モデルラットの一次感覚神経におけるNeat1長鎖非コードRNAの解析

    坂井敦, 丸山基世, 丸山基世, 岡田尚巳, 鈴木秀典

    Pain Research   33 ( 2 )   133   2018年6月

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    記述言語：日本語  

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  • 生体内における新規無毒化ヘルペスウイルスベクターの遺伝子発現特性・動態解析

    宮川世志幸, 丸山基世, 丸山基世, 黒田誠治, 坂井敦, 佐藤優里子, 喜納裕美, 山本基子, COHEN Justus B, GLORIOSO Joseph C, 岡田尚巳

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)   41st   ROMBUNNO.3P‐0793 (WEB ONLY)   2018年

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    記述言語：日本語  

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  • 後根神経節に高発現する長鎖非コードRNAの神経障害性疼痛における変化

    坂井敦, 丸山基世, 丸山基世, 岩崎宏俊, 岩崎宏俊, 鈴木秀典

    Pain Research   32 ( 2 )   129   2017年6月

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    記述言語：日本語  

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  • 慢性アルコール摂取によるアルコール代謝亢進に寄与するNon‐ADH 1 pathwayの正体

    長谷場健, 長谷場健, 丸山基世, 秋元敏夫

    アルコールと医学生物学   35   23‐24   2017年3月

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    記述言語：日本語  

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  • 難治性神経・筋疾患の遺伝子治療に向けた新規無毒化ヘルペスウイルスベクターの開発

    宮川世志幸, 黒田誠司, 丸山基世, 丸山基世, 喜納裕美, 山本基子, VERLENGIA Gianluca, SIMONATO Michele, COHEN Justus, GLORIOSO Joseph, 岡田尚巳

    日本生化学会大会(Web)   90th   2017年

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  • WBN/Kob雄ラットおよびWBN/Kob-fatty雄ラットの糖尿病発症に至る未病期の比較

    秋元 敏雄, 岡田 嘉仁, 丸山 基世, 鈴木 龍一郎, 福生 吉裕

    日本未病システム学会学術総会抄録集   23回   97 - 97   2016年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本未病システム学会  

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  • High kmアルコール脱水素酵素ADH3のアルコール摂取量ならびにアルコール性肝障害発症における役割

    長谷場 健, 丸山 基世, 秋元 敏雄, 成尾 宗浩, 奥田 貴久

    日本アルコール・薬物医学会雑誌   51 ( 4 )   154 - 154   2016年8月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本アルコール・アディクション医学会  

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  • 神経障害性疼痛におけるmiR‐17‐92クラスターによるカリウムチャネルの調節

    坂井敦, 丸山基世, 丸山基世, 三宅紀子, 齋藤文仁, 三宅弘一, 島田隆, 岡田尚巳, 鈴木秀典

    Pain Research   31 ( 2 )   86   2016年6月

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    記述言語：日本語  

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  • 急性アルコール中毒下での臓器障害とアルコール脱水素酵素の役割

    佐久間 隆弘, 長谷場 健, 丸山 基世, 秋元 敏雄, 大野 曜吉

    日本法医学雑誌   69 ( 2 )   122 - 122   2015年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(NPO)日本法医学会  

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  • 肥満2型糖尿病モデルWBN/Kob-fattyラットにおける糖尿病性腎症に対する南蛮毛の未病ケア的効果について

    秋元 敏雄, 岡田 嘉仁, 丸山 基世, 鈴木 龍一郎, 福生 吉裕

    日本未病システム学会学術総会抄録集   22回   123 - 123   2015年9月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本未病システム学会  

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  • びまん性肺疾患に対するエビデンスを構築する新規戦略的研究班 D1CCマウスリウマチモデルの肺病変の病理形態学的に解析と高濃度水素分子(H2)水飲水の病変に対する効果

    寺崎泰弘, 國保成暁, 漆山博和, 寺崎美佳, 功刀しのぶ, 丸山基世, 秋元敏雄, 金澤智

    びまん性肺疾患に対するエビデンスを構築する新規戦略的研究 平成26年度 研究報告書   115‐122   2015年

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    記述言語：日本語  

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  • スナネズミ骨髄由来間葉系幹細胞の特性解析

    大坂 優衣, 寺谷 工, 丸山 基世, 藤澤 正彦, 袴田 陽二

    日本獣医生命科学大学研究報告   ( 63 )   133 - 133   2014年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本獣医生命科学大学  

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  • スナネズミ脳虚血障害に対するスナネズミ骨髄由来間葉系幹細胞の神経保護作用の研究

    大坂 優衣, 藤澤 正彦, 寺谷 工, 丸山 基世, 袴田 陽二

    日本獣医学会学術集会講演要旨集   157回   538 - 538   2014年8月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本獣医学会  

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  • 胆管結紮手術後のヘアレスラットのヘテロ個体およびワイルド個体の病態について

    蜂須賀 誠人, 前田 彩香, 丸山 基世, 秋元 敏雄

    日本医科大学医学会雑誌   9 ( 4 )   262 - 262   2013年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本医科大学医学会  

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  • 肥満2型糖尿病モデルWBN/Kob-fattyラットの糖尿病性腎症の経過と腎臓におけるToxic AGEsの局在について

    秋元 敏雄, 丸山 基世, 益田 幸成, 岡田 嘉仁, 竹内 正義, 鈴木 龍一郎, 福生 吉裕

    日本未病システム学会学術総会抄録集   20回   124 - 124   2013年10月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本未病システム学会  

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  • ラットにおける脳と肝薬物代謝酵素の性的二形性の比較

    丸山 基世, 藤澤 正彦, 横須賀 誠, 斎藤 徹, 藤平 篤志, 天尾 弘実, 羽山 伸一, 袴田 陽二

    日本獣医学会学術集会講演要旨集   154回   361 - 361   2012年8月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本獣医学会  

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  • 日獣大オリジナルのGFPトランスジェニックマウスの作製および特性解析

    丸山 基世, 藤澤 正彦, 中垣 和英, 羽山 伸一, 福田 孝一, 三好 一郎, 田中 実, 袴田 陽二

    日本獣医生命科学大学研究報告   ( 60 )   58 - 66   2011年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本獣医生命科学大学  

    今回我々は，医学生物学研究の研究用ツールの開発を日指して，Green Fluorescent Protein (GFP)トランスジェニック(Tg) マウスの作製を行った。 BDF1雌マウスから採取した250個の受精卵にCAGプロモーターの下流にGFP遺伝子を連結した導入遺伝子をマイクロインジェクションし，1 匹の GFP Tg マウスの作出に成功した。 発生の各時期におけるGFP発現プロファイルを蛍光顕微鏡， 非侵襲的な in vivo imaging system (IVIS) およびフローサイトメトリーを用いて解析した。 GFPTg マウスの遺伝子型を Real time PCR法を用いて判定した。 GFPの発現は， 発生のいずれの時期においても全身性に強く認められた。 末梢白血球の GFP 陽性率は90% 以上と高率であった。 Real time PCR 法は， 導入遺伝子の遺伝子型を明確に判定することが出来た。本研究により全身性に GFP を強く発現する GFP Tg マウスの作出に成功した。系統化に成功した日獣大オリジナルの GFP Tg マウスは， 発生学あるいは幹細胞を利用した再生医学研究等，幅広く医学生物学研究に有用な研究ツールとなる。

    CiNii Books

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  • 日獣大オリジナルのトランスジェニックマウス作製記録 GFPマウスの系統化と特性解析

    丸山 基世, 五十嵐 遥, 藤澤 正彦, 吉本 真衣, 高橋 香織, 野中 菜々美, 平井 翠, 蛭田 那津子, 中垣 和英, 羽山 伸一, 福田 孝一, 三好 一郎, 田中 実, 袴田 陽二

    日本獣医生命科学大学研究報告   ( 60 )   239 - 239   2011年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：日本獣医生命科学大学  

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  • バイオイメージングシステムを利用したトランスジェニックラットの遺伝子型判別の有効性

    吉本 真衣, 高橋 香織, 丸山 基世, 藤澤 正彦, 袴田 陽二

    日本獣医学会学術集会講演要旨集   151回   277 - 277   2011年3月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本獣医学会  

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • サイレント侵害神経を標的とした変形性関節症根治療法の探索

    研究課題/領域番号：23H02802  2023年4月 - 2027年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    坂井 敦, 齋藤 文仁, 丸山 基世, 宮川 世志幸

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    配分額：18720000円 （ 直接経費：14400000円 、 間接経費：4320000円 ）

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  • 一次感覚神経が放出する細胞外小胞を標的とした神経障害性疼痛治療の探索

    研究課題/領域番号：23K08415  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    鈴木 秀典, 齋藤 文仁, 坂井 敦, 丸山 基世

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    配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）

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  • 一次感覚神経特異的なエクソソーム膜タンパク質を標的としたがん抑制性鎮痛の検討

    研究課題/領域番号：22K19463  2022年6月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    坂井 敦, 丸山 基世

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    配分額：6370000円 （ 直接経費：4900000円 、 間接経費：1470000円 ）

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  • 非コードRNAスプライスバリアントを標的とした新規鎮痛戦略の探索

    研究課題/領域番号：21K08936  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    丸山 基世, 坂井 敦, 齋藤 文仁

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    配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）

    一次感覚神経はがんや一部抗がん薬、虚血性障害、外傷など非常に様々な要因によって障害されることで、慢性の難治性疼痛である神経障害性疼痛の発症へとつながる。このような疼痛は非常な苦痛を伴うのみでなく、原疾患の治療に対する妨げにもなるが、未だ十分な治療法はない。そのため、全く新しい概念の導入による新規治療標的の同定が期待される。
    近年、タンパク質をコードしない非コードRNAが機能性RNAとしてあらゆる生命機能に深く関わり、様々な疾患で重要な役割を担うことが明らかにされてきている。中でも、200塩基以上の長さを持つ長鎖非コードRNA（lncRNA）はタンパク質をコードするmRNAよりも多くの種類が存在するにもかかわらず、未だその大半の機能が未知である。我々は神経機能に重要な特定の遺伝子の選択的スプライシングによりホスト遺伝子のタンパク質をコードしていないスプライスバリアント（lncRNA-SV）が一次感覚神経において末梢神経傷害により劇的に発現変化することを見出している。本研究ではlncRNA-SVの神経障害性疼痛における機能を明らかにし、本遺伝子の選択的スプライシングを標的とした新規鎮痛戦略の探索を行うことを目的とした。
    lncRNA-SVは一次感覚神経の核膜周辺に発現しており、一般的にlncRNAはコード遺伝子と比較して発現量が低いものが多いが、本lncRNAはホスト遺伝子のmRNAに匹敵する発現量を示していた。lncRNA-SVを特異的に一次感覚神経で発現抑制したところ痛覚過敏が生じ、過剰発現させることで神経障害性疼痛モデル動物に対して鎮痛作用が得られた。lncRNA-SVによる遺伝子発現調節をRNAシーケンスにより網羅的に解析し、バイオインフォマティクスによりlncRNA-SVが関わるシグナル経路や細胞機能を検討した。

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  • Target protector RNAによるHCNチャネルを標的とした鎮痛戦略

    研究課題/領域番号：20K09232  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    鈴木 秀典, 齋藤 文仁, 坂井 敦, 丸山 基世

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    配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

    難治性の神経障害性疼痛の治療標的としてHCNチャネルは有望であるが、HCNチャネルを発現する臓器に対する有害作用がHCNチャネル阻害薬の鎮痛薬としての開発を妨げている。本研究では、様々な遺伝子の発現を抑制する作用を有するmicroRNAによる特定のmRNAへの結合のみを阻害するアンチセンス核酸 (target protector) を用いることで、臓器特異的に発現するHCNチャネル調節サブユニットの発現を修飾し、一次感覚神経におけるHCNチャネル機能や神経障害性疼痛の抑制を試みる。一次感覚神経において発現特異性の高いmicroRNA-mRNA相互作用に関わる核酸配列のスクリーニングによって局所的な抑制効果の高いtarget protectorを同定することで、有害作用を回避した疼痛メカニズム特異的な鎮痛戦略の可能性を見出すことを目指している。
    本年度は、target protector候補となる様々な長さや標的配列を有するアンチセンス核酸に関して、神経障害性疼痛モデル動物に対する効果やHCNチャネルに関わる遺伝子発現を検討した。

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  • 細胞外RNAの特性を活用した神経障害性疼痛に対する次世代治療戦略の探索

    研究課題/領域番号：19H03552  2019年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    坂井 敦, 齋藤 文仁, 山田 岳史, 丸山 基世

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    配分額：17160000円 （ 直接経費：13200000円 、 間接経費：3960000円 ）

    末梢感覚神経の損傷や糖尿病・一部抗がん薬などによる神経障害を伴う慢性疼痛は難治性で苦痛が強いため、新たな治療方法の開発が強く求められている。末梢神経障害の進行や疼痛の難治化においては、一次感覚神経細胞から末梢の免疫細胞や脊髄後角の神経細胞・グリア細胞への情報伝達が深く関わっている。細胞外RNAの少なくとも一部は、エクソソームやマイクロベシクルのような膜性の小胞に包まれるなどして能動的もしくは恒常的に放出されており、近傍の細胞に取り込まれて機能することで細胞間における情報伝達を担っている。従って、本計画では神経障害性疼痛における細胞外RNAの関与を検討する。これまでにiPS細胞から分化誘導した一次感覚神経や神経障害性疼痛モデル動物から作製した一次感覚神経初代培養細胞から放出される細胞外小胞の機能的意義を検討してきた。また、神経障害性疼痛以外の疼痛疾患と対比させて細胞外RNAの動態を検討した。さらに、細胞外小胞に含有されるタンパク質を質量分析を用いたショットガン解析により網羅的に捉え、細胞外RNAとの関係性を検討した。新規に同定した非コードRNAに関して、新たに遺伝子改変マウスを作製し、疼痛への関与や遺伝子発現への影響を検討した。これらの検討を通して、一次感覚神経から放出される細胞外RNAの神経障害性疼痛における病態機能的意義を探索していくことで、神経障害性疼痛における新規治療戦略に繋がっていくことが期待される。

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  • 神経障害性疼痛における選択的スプライシング異常を標的とした新規治療法の検討

    研究課題/領域番号：17K16758  2017年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    丸山 基世

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    配分額：4030000円 （ 直接経費：3100000円 、 間接経費：930000円 ）

    神経害性疼痛は体性感覚系の障害に起因する難治性の慢性疼痛であり、既存の鎮痛薬の効果は十分でなく、鎮痛薬の副作用も治療の妨げとなっている。既知のメカニズムに基づいた治療候補は未だヒトにおける有効性を見出せておらず、新たな視点から疼痛の病態分子機構を解明する必要がある。
    近年、選択的スプライシングの調節異常が多くの疾患で報告されてきており、重要な治療標的の候補になりうるが、神経障害性疼痛に対する関与はほとんど明らかになっていない。この背景には選択的スプライシングの複雑な調節機構や効率的な解析手段の欠如が病態分子基盤の理解を妨げていると考えられる。
    タンパクをコードしない機能性RNAとして細胞内に豊富に発現する非コードRNAの中でも長鎖非コードRNA（lncRNA）は半数以上が神経系に発現しており、神経機能における重要性が示唆されているにも関わらず神経障害性疼痛における役割はほとんど明らかになっていない。我々は神経障害性疼痛において選択的スプライシング異常が広範に生じていること及びその主要調節因子であるlncRNAが神経障害性疼痛に関与していることを見出した。
    従って、本研究ではlncRNAの解析を通して、神経障害性疼痛における選択的スプライシング異常を解析することを目的とした。すでに選択的スプライシングの制御因子であることが報告されているlncRNAを足掛かりとし、これらlncRNAが調節するスプライシング調節タンパク及び選択的スプライシングが変化する遺伝子を同定し、新規の治療標的としての可能性を検討する。本年度は一次感覚神経において、疼痛に寄与するlncRNAに対して特異的に結合するスプライシング制御タンパクを同定し、lncRNAの疼痛に寄与するメカニズム解明のための基盤研究を行った。

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  • ヒト長鎖ノンコーディングRNAの包括的解析を通した神経障害性疼痛の根治治療法開発

    研究課題/領域番号：16H05461  2016年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    鈴木 秀典, 齋藤 文仁, 坂本 篤裕, 坂井 敦, 丸山 基世

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    配分額：17290000円 （ 直接経費：13300000円 、 間接経費：3990000円 ）

    本研究は、難治化する神経障害性疼痛の中で最も頻度の高い一次感覚神経（末梢神経）障害に焦点をあて、疼痛の発症・維持機能のみでなく、再生・機能回復を制御する機構も併せて解明することによって、神経障害性疼痛の発症機構の解明と根治治療薬の開発基盤形成を目的としている。新規なアプローチとして、細胞内に大量に存在するものの、生物種差が大きく、生理的機能が未解明である長鎖ノンコーディングRNA (lncRNA)についてモデル動物とヒトiPS細胞を駆使することにより解析を進めている。
    スクリーニングから神経障害性疼痛や機能再生に関与することが明確になった複数のlncRNAのなかでNeat 1に関して、RNAプルダウン法と質量分析法を用いて、相互作用するタンパク質を複数同定した。主要な候補タンパク質が、核および細胞質に存在することが免疫組織化学から明らかになった。過去の報告からその作動メカニズムの1つとして選択的スプライシングを修飾する可能性が示唆されたため、RNAシーケンスのデータを基に機能解析を開始した。また、Neat1と塩基対形成により結合するmRNAをRNA-RNA相互作用予測ツールであるRIblastにより探索した。Neat1との強い相互作用が予測された遺伝子には神経機能や炎症反応に関与する遺伝子が多く含まれていた。さらに未知のlncRNAについても、ウイルスベクターを用いて個体での発現を操作した結果、神経障害性疼痛に関与することが分かった。
    動物モデル系において候補となったlncRNAのヒトにおける作用の確認するために、ヒトiPS細胞から一次感覚神経細胞への分化系を確立し、ヒトにおける神経障害性疼痛に関わるlncRNAの解析を開始した。刺激に応じていくつかのlncRNAが変動することが予備実験で確かめられた。

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  • 小児期の神経障害性疼痛抵抗性に着目した新規治療標的の探索

    研究課題/領域番号：16K10986  2016年4月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    坂井 敦, 鈴木 秀典, 丸山 基世, 井野 佑佳

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    幼若期および発達後のラットに対して神経結紮・切断による神経障害性疼痛誘発処置を施し、幼若期における疼痛未発症期と対応する発達後の疼痛発症期における遺伝子発現変化をRNAシーケンスにより網羅的に解析した。幼若期と発達後の神経障害により末梢の感覚情報を受容する後根神経節で発現変化パターンが異なる遺伝子群を新規に数多く同定した。これらの遺伝子群には炎症や免疫に関連する機能を有するものが数多く含まれていたことから、神経障害性疼痛の新規治療標的候補として期待される。

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  • ヒト化マウスモデルにおけるHIV-1感染病態への粘膜局所自然免疫の関与の解明

    研究課題/領域番号：15K06811  2015年4月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大倉 定之, 根岸 靖幸, 丸山 基世, 清水 真澄

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    配分額：5070000円 （ 直接経費：3900000円 、 間接経費：1170000円 ）

    本研究では自然免疫細胞の再構築に主眼を置いたヒト化マウスを作製し、免疫不全ウイルス1型（HIV-1）が感染した直後のウイルスの動態および感染により誘導される自然免疫応答を解析した。
    間葉系・間質系幹細胞と共培養した造血幹細胞を重度免疫不全マウスに移植することにより、両幹細胞がマウス骨髄内に生着し、皮膚上皮内にヒトランゲルハンス細胞が認められるなど、自然免疫が再構築された。経直腸接種では単層円柱上皮が始まる部位から絨毛数個から十数個分の直腸組織に感染が強く認められ、ウイルス粒子の一部は接種後3時間以内に組織内に取り込まれた。現在、感染細胞の特定およびその周辺に集積する免疫細胞を解析している。

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  • 冷痛覚過敏の治療標的としてのTRPV3チャネル機能解析

    研究課題/領域番号：26861253  2014年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    丸山 基世

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    配分額：3770000円 （ 直接経費：2900000円 、 間接経費：870000円 ）

    冷痛覚過敏はオキサリプラチン等の抗がん薬を使用する患者において高頻度で発現するが、未だ有効な治療手段は確立されていない。我々は33℃以上の温度刺激により活性化するTRPV3チャネルの機能獲得型変異を有するラットにおいて侵害的な冷刺激に対する痛覚行動が亢進していることを見出した。TRPV3は一次感覚神経において、主に痛みを伝達する神経細胞に発現していることが明らかとなった。また、TRPV3チャネルは冷感受性に重要なTRPA1チャネルとの相互作用を介して冷痛覚に関与する可能性が示唆された。TRPV3の機能解析は冷痛覚の分子メカニズムの理解及び新規治療標的の同定に繋がることが期待される。

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  • 高KmADH3の慢性Alc摂取下でのAlc代謝とAlc性障害発症における役割

    研究課題/領域番号：25460879  2013年4月 - 2016年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    長谷場 健, 秋元 敏雄, 丸山 基世

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    配分額：4940000円 （ 直接経費：3800000円 、 間接経費：1140000円 ）

    Wild、ADH1欠損、ADH3欠損の3種類のADH遺伝子型マウスに10％エタノール水を慢性摂取させ、各ADHのアルコール（Alc)代謝及びAlcoholism発症における役割を検討した。ADH1は慢性Alc摂取の継続に不可欠であり、Alc性肝障害及び依存症発症防御に寄与すること、一方、ADH3は慢性Alc摂取時の飲酒量を抑制するもAlc性肝障害の進展に関係することが分かった。両ADHは共に慢性Alc摂取によるAlc代謝亢進へ寄与し、特に一方のADHが欠損している場合それぞれ寄与を増大させるが、慢性摂取が長期化するとADH1の寄与はADH3とは異なり低下することが示唆された。

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